0การกลับมาสู่สังเวียนของ แมนนี่ ปาเกียว ไม่ได้จบลงอย่างที่หวัง เมื่อแพ้ให้กับ ยอร์เดนิส อูกัส ด้วยการตัดสินใจอย่างเป็นเอกฉันท์ อูกัส ที่เข้ามาชดแทน เออร์รอล สเปนซ์ จูเนียร์ ที่ถอนตัวเนื่องจากอาการบาดเจ็บ โดยไฟต์นี้ อูกัส เอาชนะไปได้ 116-112, 115-113, 116-112

ปาเกียว ไม่ได้ขึ้นชกกับใครตั้งแต่เอาชนะ คีธ เธอร์แมน ในเดือนกรกฎาคม 2019 ซึ่งการกลับมาชกครั้งนี้เจ้าตัวหวังว่าจะคว้าแชมป์ WBA ซูเปอร์ เวลเตอร์เวท ขณะที่ อูกัส เอาชนะ อเบล รามอส ในเดือน ธันวาคม เมื่อปลายปีที่ผ่านมา แต่การเอาชนะ ปาเกียว น่าจะเป็นไฟต์ที่สร้างชื่อให้กับเขามากที่สุด 

การต่อสู้เริ่มต้นขึ้นทันทีและผ่านไปเพียงนาทีเดียว ปาเกียวก็ได้โจมตีจนทำให้อูกัสตระหนักว่าเขากำลังเผชิญอะไรอยู่ แต่นั่นก็ไม่สามารถช่วยให้ ปาเกียว ที่ร้างสังเวียนไปนานได้เปรียบ เพราะหลังจากนั้น อูกัส ก็คุมทุกอย่างไว้ได้หมด แต่ในรอบที่สี่ ผู้ตัดสินได้เตือน อูกัส เรื่องชกใต้เข็มขัดสามครั้ง

ตลอดการต่อสู้ อูกัส ชกได้จะแจ้งมากกว่า ทำให้โอกาสได้ที่ ปาเกียวจะชนะในไฟต์นี้คือต้องน็อค อูกัส ซึ่งดูเหมือนเป็นไปไม่ได้เลยในรอบที่ 12 อย่างไรก็ตาม ชายทั้งสองยังคงยืนอยู่ ซึ่งแสดงให้เห็นว่าปาเกียวรับหมัดได้ดีเพียงใด และเป็น อูกัส ที่เอาชนะไปได้แบบ เอกฉันท์

หลังชก ปาเกียวกล่าวว่า “ในอนาคต คุณอาจไม่เห็นแมนนี่ ปาเกียวขึ้นชก” บอกเป็นนัยว่าเขาอาจจะจบการแข่งขัน แม้ว่าเขาจะบอกว่าเขายังไม่ได้ตัดสินใจก็ตาม หลังจากอยู่บนสังเวียนมานานกว่า 26 ปี ในที่สุดก็อาจถึงเวลาที่จะต้องเลิกรา แต่เรารอดูว่าปาเกียวจะตัดสินใจอย่างไร